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凤凰独家丨中药的国际危局:日本汉方药将在美国获批上市?

来源:湖北同成医药有限公司时间:2019-07-03浏览次数:

凤凰独家丨中药的国际危局:日本汉方药将在美国获批上市?

肿瘤情报局<更多内容2019-07-02 09:21:14

大建中汤:首例汉方药在美国给临床测试后有望上市?

2017年,全球最大的汉方药制药公司、日本津村制药(Tsumura)与中国平安保险正式达成战略合作协议,到了2018年双方交易完成,至今已快一年。平安人寿成为津村的第一大股东,双方在深圳联合设立平安津村有限公司,主要负责中药原料药的生产和供应。津村希望藉此扩大在华的中药销售,既定目标是2027年销售额达到100亿元人民币。用社长加藤照和的话来说:“力争在中国市场上成为最有名的中药品牌。”——这句话让中国本土中药厂商听了,感觉五味杂陈。

与此同时,津村也希望透过与平安的合作,帮助其尽快正式进入西方市场。从2000年至今,全球植物药市场年增长为10%至20%左右,而美国则高达20%至50%。在这种背景下,津村将上市的重点放在美国,这家公司认为,鉴于目前还没有一个植物药制剂通过FDA认证,如果能够最终获得审批,美国将是日本汉方药“具有极大潜力的一个市场”。 

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早在2004年11月,津村的汉方药桂枝伏苓丸就已经在美国正式启动了II期临床试验,试验地点设在了明尼苏达大学医院。2005年5月,大建中汤颗粒剂也进入临床试验。目前在美国国立卫生研究院下设的临床试验登记中心检索可以发现,大建中汤登记了八项临床测试,其中一项因参试人数过少终止,七项已完成,其中有多项是在梅奥诊所、加州大学洛杉矶分校医院这类知名医院进行。

大建中汤是一剂传统中药。作为一剂温里剂,主要成分是蜀椒、干姜、人参等。在津村这八个临床试验中涉及包括过敏性肠炎、克罗恩病、腹胀、便秘、肠梗阻等。这当中有的结果不错,有的则发现未有显著效果,到了2018年5月,加藤照和宣布,大建中汤在美国研发上市的适应症在经过13年的摸索后,确定为术后肠梗阻,公司希望这剂汉方药在2021年获得美国上市。这意味着津村和中国平安都将集中部署资源,重点开发在术后肠梗阻方面的试验研究,加快在美获批上市的速度。

津村称,“在新的战略之下,我们的研发目标在于,借助有说服力的科学信息推广汉方药”。为了达到这个目的,“我们需要在基础研究和临床试验的基础上,提出大量关于汉方药制剂功效和安全性的证据”。  

作为日本汉方药的代表企业,津村和汉方在现代化、科学化的制药和管理方面,或许能给中国的传统中药业一些启发。

294个汉方:日本将中药标准化现代化的历程

对于汉方,中国人最直观的感受可能是“像中药又不完全是中药”、“当中有很多类似大麦若叶这种听起来很神奇的减肥药”、“去日本时总有女生要帮忙代购一堆”。的确,汉方如今已经与中药有了很大的区别,给人以一种既传统又现代的双重感觉。

中医学大约在公元4世纪传入日本,当时日本汉方医学也有着中医一般的地位,被称为官方医学、皇汉医学、正统医学。日本江户时代是日本中医学最为繁荣的时期,一是随着中医学的不断传入,如吴昆的《医方考》、龚廷贤的《万病回春》、李时珍的《本草纲目》等在日本备受重视,被再版、释、补注;二是随着17世纪日本版《仲景全书》、《宋版伤寒论》的首次刊行,日本汉方界对《伤寒论》表示出极大的热情和重视,至今,日本当前普遍应用的294个处方,大多是东汉张仲景《伤寒杂病论》中的原方,故被称为“汉方医学”,中药被称为“汉方药”。

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明治维新时期,政府大力兴办西医,占据日本医疗主流一千多年的中医被废止。此后,相继有著名医师逆流疾呼,力主复兴汉方。

1910年,信州名医和田启十郎撰写了《医界之铁椎》,指出:“西医非万能,汉方非陈腐”。和田被称为“守护濒临灭绝汉方之先人”。

大塚敬节是日本医学会“最高功勋奖”得主,师从汤本求真。他说过:“汉方医学实际上是很了不起的高级临床医学。”“《伤寒论》是世界最高的论述治疗学的古典医著。”

加上当时随着“反应停”事件导致全球诞下1.2万名畸形儿,人们开始对西药进行反思。1967年,日本国会通过议案,修改了健康保险法,将59种中药正式列入临床应用的药品当中,中药材首次进入日本医保目录。

1974 年日本厚生劳动省发布《一般用汉方处方承认审查内规》,2008年修改为《一般用汉方制剂审批基准》,起初收录一般用汉方处方210 个,到2013 年共收录一般用汉方处方294 个,其中有148种被纳入了保险,处方中明确规定了汉方制剂的成分、规格和功能效用。

作为医药品的质量标准,日本药局方中详细记录了汉方浸膏制剂质量标准的品质检测项目。日本汉方药基本上是配伍固定的粉剂或者汤剂。比如桂枝茯苓含有桂枝4克、茯苓4克、牡丹皮4克,桃仁4克,芍药4克,经萃取提练精制成粉剂或片剂。厂家不得随意更改,更不允许含朱砂、雄黄等矿物质。

从这个思路来看,从一开始日本将汉方纳入医疗保健体系时,就希望将其做得尽量规范、标准化。所有医生和药师都只能使用规定好的这294个处方,不能超出这个范围开药,也不能任由患者自行购买使用,这样就可以让其安全和疗效得到一定的保证。值得一提的是,这类药物通常是第二类医药品,禁止邮购,当然也不应该出现在网店上,不过这类药品在中国的许多网店比比皆是。

虽然说管理已经相对严格了,但日本的汉方也曾出过大事。1994年,日本厚生省认可了汉方小柴胡汤能改善肝功能障碍,并将其作为肝病用药收入国家药典。制药企业津村顺天堂还进而宣传称,该方还可治疗各种急性热病、感冒、肺炎、慢性胃肠障碍等,日本人纷纷购买,药企一年就增收300多亿日元。

但仅2年后,日本就出现188例慢性肝炎患者因服用小柴胡汤而出现严重肝病,22人死亡,此后也有因此导致肺水肿和间质性肺炎的报道。社长津村昭被判刑3年,津村顺天堂的股价一度腰斩,后更名为如今的津村制药。在中国,柴胡注射液也曾出现过多起严重不良反应,现在已列出“儿童禁用”标签。

与西药同等严格的管理机制

在此次事件后,日本对汉方的管理更加严谨,简单来说,就是把它当成西药管了起来。“龙角散”润喉糖是日本的老字号,生产企业龙角散社第八代社长藤井隆太接受《日本东方新报》采访时曾表示:“我们在生产上,不仅要认真分析中草药的成分,进行细致的检测,还要精心考量成分的组合方式、加工方法、商品化形式等等,只有这样才能提高产品信誉。我想这样生产方式是非常难得的,世界上也找不到第二个这么细致的国家。”

日本的监管方先是做了这么一件事:强制要求所有汉方药物标注其毒副作用,至今,小柴胡汤的外包装上都印着“注意”字样,提醒称该药可能会导致间质性肺炎、肝功能障碍等严重症状。 

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此外,日本汉方葛根汤上会明确标注恶心、呕吐、胃部不适、多汗等副作用,黄连解毒汤注明副作用为升高肝功能指数、食欲不振、呃逆、腹泻、腹痛。猪苓汤合四特汤注明的副作用为胃胀、发疹等,严重副作用为食欲不振。看着吓人,但事实上比“尚不明确”四个大字要严谨科学得多——毕竟每一处标明的副作用,都意味着曾经对药物进行过临床试验,患者出现的不良作用也都被一一申报登记,这对于患者和医师来说都是有益的提醒。

其二,则是对制药工艺予以严格要求。早在1976年,厚生省就制定了《药品生产质量管理规范》(GMP)。2012年日本制药团体连合会制定《生药及汉方生药制剂制造与品质管理相关基准》(新汉方GMP),对汉方制剂生产过程的各个环节都进行了严格的规定。

先说生药,也就是原材料药用植物。2014年日本汉方协会公布《药用植物的栽培、采集、加工指南》,在对药用植物的栽培、采集、加工、加工后处理等全过程的品质管理上作出了更高水平的规范指导。

生药作为汉方制剂的基础原料,年使用总量约为2万吨,中国生产占83%,日本国内生产占12%,其他国家引进占5%。在中国,很多老中医会抱怨现在的药材质量每况愈下,而在海外,中国的药材被检出含有超标农残和重金属残留的问题也时有发生。

作为汉方药的主要厂商,津村和嘉娜宝旗下的钟纺(Kracia)的药材大多也是从中国进口,但他们的作法是在中国建设GAP(中药材生产质量管理规范)药材种植基地,单是津村就在贵州、广西等省拥有了70多处GAP基地,相比之下,同仁堂是中国拥有GAP基地最多的中药企业,但仅拥有8处。

到了21世纪初,津村和钟纺还启动了生药可追溯体系,每个药材都可追溯出自哪块土地。据《日本经济新闻》报道,津村制药对约1万家药农进行了调查,做成数据库,涵盖其在华供货农户的两成,剩余数万户也会同当地药材商共同调查。钟纺公司还对每种中药材逐一规定了种子消毒、农药喷洒、肥料使用等栽培程序,要求农户遵守。

此外,这些汉方药企还自愿对美国和日本药典中列出的73种农药建立了检测系统,除了在原料药中进行农药残留测试外,所有批次的最终产品也会进行农残测试。

考虑到中国中药材价格飞涨,中国产中药材2006年的平均采购价格为每千克690日元,而2016年上涨至2.3倍,达1570日元。再加上担心中日关系会波及原材料供应,这些药企也开始在日本境内培训药农,建立基地。2016年度津村的日本国内采购量已经比2006年度增加了4成,在该公司使用的约120种中药材中,日本国产占到了约30种。

至于龙角散,也已经开始将使用的桔梗由中国产改为日本秋田县产。虽然数量仍然很少,但社长藤井隆太说,“有香港的中药企业想采购日本产中药材,日本国产中药材的需求有可能增加,如果中药材也能在日本国内采购,就能大力宣扬‘日本制造’”。

光是原材料种植、采摘已经十分讲究,而在切制、提取、浸膏粉末制作、存储运输等各个环节,汉方药在剂量控制上和西药也没有差异,这保证了每一片汉方药制剂中的草药成分的高度一致性,这一点要普遍要高于中国国内中成药的标准。

比方说,在日本汉方药要求处方中所有药味均需进行薄层鉴别研究。而在指标成分定量测定方面,凡是在日本药局方中明确成分含量标准的药材,在汉方制剂的质量标准中均需制定含量测定标准,一般要求含量测定的指标成分不少于3种,且该标准要同时制定上、下限度。由此也可反映出日本对汉方制剂质量要求之高,监控之严。

这就使得日本的医学界和普通病患在提到汉方药时,会认为其品质稳定,疗效和副作用注明清晰;统一的质量也便于对药材进行基础研究和临床测试。这为汉方药在日本和海外的发展提供了良好的基础。

日本汉方已龚断了全示百分之七十以上的中药专利申请?

《世界专利数据库》统计资料显示,在世界中草药和植物药专利申请中,中国的中药专利申请仅占0.3%。而日本和韩国早就领先一步,并已抢占国际中成药7成以上的市场,比方说,一些在国际市场上热销的银杏叶制剂、救心丹等,无论是中国民众还是企业,理所当然地认为这肯定算是中药,但都已经成为了日本或韩国的专利产品,这一方面跟中国企业的知识产权意识不强有关,另一方面也在于技术创新和研发投入不足,无法像汉方制剂那样得到明确的成分标准、药理性质和临床功效数据。

据研究报告显示,日本政府每年都会划拨近1.72万亿日元的研究经费用于中医基础理论研究,使得汉方药的研究由过去自发、无政府支持、无计划地进行逐步转向有组织、有支持、有计划的政府行为。

此外,企业本身也一直有强大的研发动力。以日本的三大汉方药生产企业(三共、津村、钟纺)为例,其新药研发费用均占每年销售收入的10%~20%。

总体来说,1988年到2007年,可在公共医学数据库中检索到135项关于汉方药物的临床研究,其中106项是随机对照试验,10项为交叉研究,对汉方在多种疾病中的疗效和安全性进行研究。比如一项多中心III期试验评估了大建中汤在肝癌患者肝切除术后给药的效果,结果发现与安慰剂对照组相比,口服大建中汤看来可改善肝切除术后肝损伤患者的胃肠动力障碍并降低血清CRP水平,认为肝癌患者肝切除术后可以应用该药。一项关于补中益气汤的前瞻性随机临床试验认为,术前给予该药可减少术后并发症。对于十全大补汤用于化疗中延迟白细胞减少,六君子汤改善癌症恶病质综合征,日本学者也都进行了研究。不过这些研究通常规模都较小。

汉方正在成为癌症的重要辅助治疗用药?

几十年来,日本社会对于汉方药的接受程度在普遍提高,普通民众如此,主流医学界亦然。

2009年11月,日本政府及行政刷新会议的工作团队在“事业划分”提出不再将医疗用汉方制剂纳入医保范围。在此背景下,医疗志民之会、NPO健康医疗开发机构、社团法人日本东洋医学会、日本临床汉方医会开展了签名活动。总计有924,808人的签名被提交到了日本厚生省。受此影响,2010年医疗用汉方制剂最终得以继续被纳入保险范围内。这4个团体对此发表了声明:“签名活动开始以来仅3周时间,我们就收到了如此多的签名,足以说明汉方药在国民医疗方面是多么的重要,这体现了人民的意愿。我们今后也将一直努力下去,努力提供受到日本的医疗单位所认可和支持的医疗用汉方制剂。”这一事件,足以证明汉方在日本的“人气”。

2001年,根据日本文部科学省发布的《典型核心课程指南》,汉方医学成为医学和药学教育的必修科目,这等于是在教学阶段肯定了汉方的主流地位。从2004年4月起,日本80个医科大学及综合性大学的医学系,均在后期临床教学中开设汉方医学。

谈到典型核心课程的调整,北里大学东洋医学研究所所长花轮寿彦表示,当今时代的健康焦点是慢性病和老化。他说:“在这个领域中,研究局部的西欧的科学主义已经走到了尽头,因此将身心融为一体,着眼于人的整体的中医浮出了水面。历史的潮流站在我们一边了。”

从医药经济的角度来看,对于陷入老龄化社会后,整个社会已经不堪医疗保健费用重负,汉方药也是有其合理之处的。东京大学教授渥美和彦就认为,如果推广统合医疗,可以削减三分之二的医疗费。几十年来,日本各界民众对汉方药的需求不断扩大民意测验表明,近八成日本人认为汉方医药治疗慢性病有效,六成人则认为汉方药能促进健康长寿。据调查公司IMS Japan统计,2016年度日本医疗用汉方药的市场规模按药价计算达到1481亿日元,比2006年度增长了56%。

正因为从本科阶段就可以正式接触汉方学习,在后期的科研实践中,主要由西医就汉方所做的试验设计显得较为严谨科学;而在医务实践中,也甚少出现全然排斥汉方的做法。据日本汉方生药制剂协会调查,在日本开处汉方药的医师由2008年的83.5%增至2011年的89%。即使是代表日本医疗最先进水准的各家大学医院,大多数从业者也会使用汉方药物作为辅助治疗。

日本还曾向388家核心癌症治疗医院和161家拥有姑息治疗单位的认证医疗机构的549名医生发放了一份匿名问卷,了解其对汉方药物的应用情况。311名医生回复了问卷,其中64.3%的人表示会使用汉方药控制癌症病人的知觉麻木、便秘、厌食、肌肉痉挛、倦怠等相关症状,不少医生反馈称,这类汉方药在改善病人化疗后腹泻等症状方面确实有效。为了改善口感,医生们还想出了将颗粒剂混在果冻里帮助服用等办法,足见医者良苦用心。

中国为何反成中成药进口大国?

日本官方统计,2015年,499万中国游客在日本共消费800亿元人民币,药品一项位居消费列表的前端。数据还显示,中国人在日本药店平均消费从2010年的551元激增至2015年的5200元。在被抢购的药品当中,就有相当比例的汉方药。

汉方药虽然与如今中药已经相差迥异,但听着亲切,“大建中汤、抑肝散、补中益气汤、六君子汤、芍药甘草汤、麦门冬汤、加味逍遥散、牛车肾气丸、柴苓汤、五苓散”—— 排在津村制药医疗汉方制剂销售额前十名的药物,都是中国人耳熟能详的方子,加上对“日本制造”的信任,外加许多汉方药颗粒剂包装精美、口感好,中国客人在东京银座和大阪心斋桥的药店买买买,也就可以想见了。

除了这类医疗用途的药物,一些非处方类药物在宣传方面大打生活方式牌来吸引中国和日本的年轻一代消费者。比方说小林制药的“清肺汤”,原本以中年吸烟者为主要销售对象,但在中国游客集中的地区,他们现在主打的宣传口号是“适合空气污染”。此外,一些声称有助于改善肥胖、促进新陈代谢的汉方药也颇受中日女性欢迎。

中国海关数据显示,2017年,中国中成药出口金额为2.50亿美元,进口为3.68亿美元,逆差达1.18亿美元。作为中医药的发源国和主要产地,为什么中成药反而以进口为主了?

国内的中医药行业从业者在忧心之余,或许真应该多多借鉴日本汉方这半个世纪来的发展之路。

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